《糖尿病》Ominous Octet by Prof. DeFronzo ~ 高血糖致病機轉❗️

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前言

根據糖尿病大師 Defronzo 教授的研究，「胰島素分泌不足」、「肝臟葡萄糖輸出增加」、「周邊葡萄糖利用率下降」，一直被認為是造成第 2 型糖尿病的核心病理機轉。而後，隨著糖尿病的研究進展，「腦部神經傳導功能障礙」、「昇糖素分泌增加」、「腸泌素分泌/敏感性降低」、「腎臟葡萄糖再吸收增強」，以及「脂肪分解增加」等因素，也被認為跟高血糖有相關。

腦部神經傳導功能失能 (Brain insulin resistance/ neurotransmitter dysfunction)

正常情況下，胰島素會作用在腦部，降低進食、減少能量攝取。然而，對於第 2 型糖尿病人來說，負責調控食慾的神經中樞 (appetite center)，卻對血液的高胰島素濃度 (hyperinsulinemia) 失去反應，這種情況在糖尿病合併肥胖的病人更為嚴重，最終導致飲食過量，造成高血糖。

此外，我們都知道瘦體素 (leptin) 具有抑制食慾的功能。但是，在第 2 型糖尿病合併肥胖病人身上，食慾中樞對瘦體素卻似乎失去反應。最後，下視丘中的多巴胺 (dopamine) 濃度下降，中樞神經的兒茶酚胺 (Catecholamines) 增加，也會影響食慾，甚至可能會造成肝臟跟週邊組織 (例：肌肉) 產生胰島素阻抗。

肝臟醣質新生
提高 (Increased hepatic glucose production)

肝臟負責儲存肝醣，同時具有醣質新生的功能，可以調控體內的血糖濃度。然而，當肝臟醣質新生
提高，葡萄糖輸出增加，導致高血糖時，葡萄糖毒性 (glucotoxicity) 會對 β 細胞產生不良影響，加速 β 細胞死亡跟胰島素阻抗，形成惡性循環。

胰島素分泌不足 (Impaired insulin secretion)

在疾病早期階段，為了因應空腹血糖偏高跟胰島素阻抗，胰臟會加班，生產更多胰島素。可是，一直被凹做事都沒有休假，久了胰臟就過勞，β 細胞分泌的胰島素量逐漸下降，導致葡萄糖耐受不良 (Impaired glucose tolerance, IGT)，最後血糖一發不可收拾。

昇糖素分泌增加 (Increased glucagon secretion)

昇糖素 (glucagon)，顧名思義，就是具有升高血糖的功能。當胰臟 α 細胞的昇糖素分泌增加，以及肝臟對昇糖素的敏感度提高，都會對血糖控制產生不良影響。根據研究，跟正常人相比，第 2 型糖尿病人血中的昇糖素濃度會偏高 ; 昇糖素濃度偏高，會刺激肝臟輸出葡萄糖，造成高血糖。

腸泌素分泌/敏感性降低 (Reduced incretin secretion/sensitivity)

腸泌素包括了昇糖素類似胜肽 (Glucagon-like peptide 1，GLP-1) 和葡萄糖依賴性促胰島素多肽 (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)，具有調控血糖的功能。這兩種腸泌素、都能夠促使胰臟分泌胰島素，而且，昇糖素類似胜肽 (GLP-1) 還能夠抑制昇糖素分泌、降低胃排空、抑制食慾。因此，腸泌素分泌量下降，或是，體內跟血糖調控相關的細胞，對腸泌素的反應降低時，就會出現高血糖。

腎臟葡萄糖再吸收增強 (Enhanced renal glucose reabsorption)

一般來說，正常情況下，從腎臟腎絲球過濾出去的葡萄糖，一天大約有 180 公克 (180 g/day) ; 這些過濾出去的葡萄糖，有 90% 會在近端腎小管，被鈉-葡萄糖共同輸送器-2 (Sodium-glucose co-transporter 2) 再吸收，剩下的 10%，則會被近端腎小管下降枝的鈉-葡萄糖共同輸送器-1 (Sodium-glucose co-transporter 1) 所吸收。

所以說，對於沒有糖尿病的人而言，血糖只要在 180~200 mg/dl 以內，尿液中都不應該有葡萄糖 ; 如果小便時有螞蟻靠近的話，建議可以進一步檢查看看喔😂😂😂

理想狀況下，為了應付血糖過高，腎臟應該要排出更多的糖份，來降低血糖 ; 相反地，糖尿病人的腎臟，卻會再吸收更多葡萄糖，惡化高血糖，形成惡性循環。因此，使用鈉-葡萄糖共同輸送器-2 抑制劑 (Sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor)，來抑制葡萄糖再吸收，就具有降低血糖的效果。

肌肉葡萄糖利用下降 (Decreased muscle glucose uptake)

肌肉細胞表面，有葡萄糖載運體(Glucose Transporter-4, GLUT-4)。在胰島素的幫助下，葡萄糖會藉由載運體，進入肌肉細胞，所以，肌肉本身具有調控血糖的功能，廣義上來說，也可算是內分泌器官。當肌肉利用葡萄糖的效率下降時，過高的血糖會產生葡萄糖毒性 (glucotoxicity)，加速 β 細胞衰竭跟惡化胰島素阻抗。

脂肪分解增加 (Increased lipolysis)

脂肪細胞代謝失衡，會惡化葡萄糖耐受不良。胰島素本身具有抗脂肪分解 (antilipolytic effect) 的作用，當脂肪細胞失能時，脂肪細胞對於胰島素會失去反應，導致血中的游離脂肪酸 (free fatty acid) 濃度升高，同時，細胞中的毒性脂質代謝物會增加 (fatty acyl coenzyme A, diacylglycerol, and ceramide)，最後造成肌肉跟肝臟胰島素阻抗，以及加速 β 細胞衰竭。

總結

上述這八種病理因素，都會造成高血糖，甚至互相影響，形成惡性循環 ; 而且，不同的病人，甚至在不同的疾病階段，每項因素的比重也不一樣。對第 1 型糖尿病來說，主要是胰臟的 β 細胞衰竭，胰島素分泌量下降 ; 第 2 型糖尿病，一開始是胰島素阻抗，疾病進展到後期，胰島素分泌量也會降低，這也是為什麼罹患第 2 型糖尿病多年的病患，仍需胰島素治療，才能把血糖控制穩定。

根據不同病理機轉，選用不同的血糖藥，方可達到事半功倍效果。目前，糖尿病治療傾向個人化，根據每個病人的病情，給予不同治療處方。治療目標，除了著重在降低血糖，也強調早期使用胰島素 ; 同時，針對高心血管風險的病人，建議儘早使用降低心血管風險的藥物。

＊參考資料

1.Ele Ferrannini, Ralph A. DeFronzo. Impact of glucose-lowering drugs on cardiovascular disease in type 2 diabetes. European Heart Journal (2015) 36, 2288–2296.

2.DeFronzo RA, Eldor R, Abdul-Ghani M. Pathophysiologic approach to therapy in patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Diabetes Care. 2013;36(suppl 2): S127-S138.

3.Ralph A. DeFronzo, MD, Curtis L. Triplitt, PharmD, CDE, Muhammad Abdul-Ghani, MD and Eugenio Cersosimo, MD. Novel Agents for the Treatment of Type 2 Diabetes. Diabetes Spectrum Volume 27, Number 2, 2014.