Immunotherapy combo for HCC by Josep M. Llovet, MD, PhD 演講筆記

本日有幸聽林長內科部邀請 HCC 大師 Josep Llovet 講 immunotherapy combination 的應用。Prof. Llovet 是國際肝癌學會 ILCA 的 founder，也是歐洲 EASL-EORTC 肝癌指引的主席。從發表與所著參考書來看，可以說是世界級的肝癌學者。對肝癌分期稍有了解的話，BCLC 的 B 是指巴塞隆納，就是他目前任職之處。

趁有些印象時，把重點摘要記一下：

1. First systemic treatment for HCC

講者從 1st systemic treatment for HCC — Sorafenib 講起，他於 2008 年發表於 NEJM [1]，揭示抑制 VEGFR, PDGFR, Raf 的 multikinase inhibitor 在 HCC 有角色，讓病人的 OS 與 PFS 可以增加約三個月。

2. Sorafenib 後的 TKI 選用

不少 Multikinase inhibitor 也被拿來當一線 Sorafenib 後的用藥，包括 Regorafenib (RESORCE)、Cabozantinib (CELESTIAL)，都是和 placebo 相比。而 head-to-head 的 trial，則是 REFLECT：Lenvatinib 和 Sorafenib 作為 unresectable HCC 的一線用藥上，沒有更差 (non-inferior)。

另外，Ramucirumab (REACH, REACH-2) 是個 recombinant IgG1 monoclonal antibody, VEGF receptor-2 inhibitor。雖然不是 TKI，也可以作為 1L Sorafenib-resistant 後的 2L 用藥。

而 Cediranib 作為一個小分子 VGFRi，在 P2 因為毒性太高而沒有再繼續。

3. TKI 與 IO 的 combo

Prof. Llovet 說 LEAP-002 (P3) 是 Pembrolizumab + Lenvatinib，很可惜的在 2022 年沒有達到 primary end-point [2]。可能有些人也會記得 Keynote-524 也是 Pembro + LEN，不過它只是個 P1b study。Immunotherapy 的角色在這篇有 review 到 [3]。

4. IO + anti-VEGFi 乍現 combo 希望

2020年發表在 NEJM 的 IMbrave150 trial 以 Atezolizumab plus Bevacizumab 作為 unresectable 的一線用藥，和 Sorafenib PK 之下，在 PFS 與 OS 都有 positive findings [4]。

5. Double IO

HIMALAYA trial 則以 STRIDE — Single Tremelimumab (anti-CTLA4) Regular Interval Durvalumab (anti-PDL1) 和 Sorafenib PK，也有 OS 的 benefit [5]。

6. 總結

現在 HCC 治療的趨勢是 (1) combo 會是 new norm，除非有 contra-indications，才單用 TKI，(2) systemic therapy 可能會被移到 HCC 的 earlier stage，(3) combo 現在是兩種，三種藥物 combo 還在做 trial，(4) 目前還沒有很確切的 biomarkers 來預測 immunotherapies 的 response，HCC mutational landscape 可參考 IMPAKT，pathway 多種，難抓 tumor antigens。講者也分享了他參與的一篇 commentary [6]，指出 HCC combo 的趨勢、biomarkers 與 unmet needs。

7. QA

其實 QA 才是大師演講的精髓，我們可以從問題中瞭解國際大P在多個研究積累之下的直覺 (gut feeling)。座中陳鈴津院士詢問 NASH 為 etiology 的 HCC 是否相對為 “cold” tumor，而 Llovet 說他也觀察到這個現象。未來 HCC 的病因與相應 immune 的機轉需要更進一步的揭示。而對於 local treatment 可能會使更多 tumor associated antigen (TAA) 釋出，配合之後的 immunotherapy 在機轉上講得通，不過不知道效果如何。日本與韓國在 unresectable HCC 用 local treatment (e.g. HAIC, TACE) 的結果都是 negative，但仍然把它作為選項列入 guideline 中。或許臨床 practice 真的有超出當前科學證據的考量，”perhaps it’s a cultural thing.”

[1] Llovet, J. M., Ricci, S., Mazzaferro, V., Hilgard, P., Gane, E., Blanc, J. F., … & Bruix, J. (2008). Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. New England journal of medicine, 359(4), 378–390.

[2] Finn, R. S., Kudo, M., Merle, P., Meyer, T., Qin, S., Ikeda, M., … & Llovet, J. (2022). LBA34 Primary results from the phase III LEAP-002 study: Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Annals of Oncology, 33, S1401.

[3] Llovet, J. M., Castet, F., Heikenwalder, M., Maini, M. K., Mazzaferro, V., Pinato, D. J., … & Finn, R. S. (2022). Immunotherapies for hepatocellular carcinoma. Nature reviews Clinical oncology, 19(3), 151–172.

[4] Finn, R. S., Qin, S., Ikeda, M., Galle, P. R., Ducreux, M., Kim, T. Y., … & Cheng, A. L. (2020). Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. New England Journal of Medicine, 382(20), 1894–1905.

[5] Abou-Alfa, G. K., Lau, G., Kudo, M., Chan, S. L., Kelley, R. K., Furuse, J., … & Sangro, B. (2022). Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma. NEJM Evidence, 1(8), EVIDoa2100070.

[6] Cappuyns, S., & Llovet, J. M. (2022). Combination therapies for advanced hepatocellular carcinoma: biomarkers and unmet needs. Clinical Cancer Research, 28(16), 3405–3407.