登革熱研究前沿：可能是新的治療方法

議題背景：

國際期刊《自然》（Nature）於6月5日發表一篇喬治亞州立大學與埃默里大學合作的研究〈mRNA-encoded Cas13 can be used to treat dengue infections in mice〉，發現運用奈米微粒包覆登革熱病毒的基因片段，送到小鼠的細胞中，有潛力成為治療登革熱的新研究方向。

研究讓小鼠感染足以致死的第二型、第三型登革熱病毒量，一天之後再運用奈米微粒包覆登革熱病毒的基因片段，靜脈注射到感染登革熱的實驗小鼠細胞中（但沒有進入細胞核），發現所有接受治療的小鼠都存活。作者寫道，研究中沒有觀察到實驗小鼠異常的神經學症狀或行為，注射奈米微粒到未感染登革熱的小鼠肝臟，並沒有增加先天免疫反應和細胞死亡的基因表現。

但這篇研究仍有限制，研究使用特殊的小鼠，感染登革熱後更容易產生嚴重的疾病，且數量大約6至8隻，還需要研究此治療方法對更多健康小鼠感染登革熱後的效果，也還不能推論到人身上。此外，研究僅觀察小鼠接受治療後大約7至14天內的行為和健康狀況，接受治療的當下較難知道小鼠體內生理情形，也還需要更長時間的觀察或研究，才能知道新的治療技術對小鼠健康的長期影響。

台灣科技媒體中心邀請專家解析這篇研究，專家指出，登革熱目前沒有專門的治療藥物，本篇研究提供了一個登革熱藥物的新開發的方向。專家提醒，防治登革熱應該考慮多管齊下，除了新藥以及新的疫苗開發，現階段國人應更注重病媒蚊孳生源的清除，以及避免重複感染造成重症，從自身環境的積極下手，才能減少感染登革熱的機會。

研究原文：

Basu, M., Zurla, C., Auroni, T.T. et al. mRNA-encoded Cas13 can be used to treat dengue infections in mice. Nat Microbiol (2024). doi.org/10.1038/s415...

專家怎麼說？

【蕭信宏】

2024年6月11日
國立台灣大學醫學院熱帶醫學暨寄生蟲學科教授 蕭信宏

1.  這份研究為什麼重要以至於登上Nature Ｍicrobiology期刊？對一般公眾而言意義為何？

COVID-19疫情趨緩後，登革熱又捲土重來在全球肆虐，有鑑於現今尚缺乏專門治療登革熱的藥物，且登革熱疫苗的安全性及效能仍然存在許多疑慮，現階段防治登革熱只能仰賴清除孳生源，或噴灑殺蟲劑，但是大量噴藥又會篩選出更多具有抗藥性的病媒蚊，因此如何開發安全有效的防治方法，是大家都非常期待的目標。

本篇研究開發了一種奈米微粒，利用靜脈注射的方式，讓這個帶有登革病毒基因片段（簡稱Cas13a複合物）的奈米微粒進入小鼠受感染的細胞（但不是送入細胞核），最終可以分解登革病毒的遺傳物質，來達到抑制病毒複製的效果。過去曾有研究試圖開發讓實驗動物吸入的方式遞送複合物，希望可以治療一些特定疾病，但這種吸入性的方法僅限於呼吸道病毒的疾病，且還在初期試驗及評估階段。本研究提出一個登革熱治療的替代性新策略，登上Nature Ｍicrobiology這本頂尖期刊。

2. 研究的結果有哪些推論上的限制，是我們必須謹慎解讀的？距離能夠發展藥物、治療人類，還有哪些挑戰要克服？

奈米微粒可能很難進到每個細胞，而我們又無法預期哪些細胞會被感染，所以可能會有一部分病毒無法藉由奈米微粒的方法清除，而這些沒有被清除的病毒，就會有機會再繼續複製，而複製的過程就有機會產生基因突變的病毒，可能會增加感染或傳播的風險。因此若要使用這種奈米微粒，可能要再調整才能提高抑制病毒的能力。

本篇研究僅在細胞株以及小鼠做實驗，未來要實際應用到登革熱的病人可能還有很長一段路，除了奈米微粒的安全性，過去的研究也指出，這些複合物有很大的機率，辨認到登革病毒的基因序列中，不是目標的片段，而無法精準的分解登革病毒特定的遺傳物質，這些都是未來進入臨床應用必須仔細考慮的問題。另外還需考慮，這種治療方式能否符合各國的基因治療或細胞治療相關法規。

3. 根據這篇研究結果，您建議我們怎麼看待登革熱病毒、感染、治療方向的研究？

登革熱目前沒有專門的治療藥物，一般醫療院所對於感染登革熱的病人主要以支持性療法為主，也就是休息多喝水，以及給予症狀治療例如退燒藥。

至於登革熱的疫苗，現在其他國家許可上市的疫苗只有兩種，其一是由法國藥廠Sanofi Pasteur所開發的Dengvaxia，只限於6-45歲且曾經感染過登革熱的民眾使用，不幸的是在2016年菲律賓使用該疫苗造成多位孩童因接種Dengvaxia而死亡，因此該疫苗的安全性受到強烈質疑。另外一種疫苗是日本武田Qdenga（TAK-003）疫苗，該疫苗於2022年通過歐盟的批准上市，無論是否感染過登革熱皆可以使用，已經有一些國家開始使用，但是預防第三型登革病毒的能力可能稍差。目前台灣並未核准使用任何登革熱疫苗。

本篇研究提供了一個登革熱藥物的新開發的方向，但是值得注意的是，藥物的開發曠日廢時，而近年來登革熱的疫情似乎處於隨時會爆發的處境，等待新藥上市可能緩不濟急。因此防治登革熱應該考慮多管齊下，除了新藥以及新的疫苗開發，現階段國人應更注重病媒蚊孳生源的清除，以及避免重複感染造成重症，從自身環境的積極下手，才能減少感染登革熱的機會。

至於登革熱的藥物開發是否還有其他方式，除了新藥開發之外，老藥新用也是一個可以考慮的方向。因為新藥開發的失敗率非常高，成本高昂且耗時非常久，對於快速傳播的傳染性疾病來說，可能會緩不濟急，若可以順利篩選到合用的老藥，也就是從已經被核准做為臨床使用的藥物中，發現新的用途例如治療登革熱，會是一個比較有希望的方式。

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