Nat Immunol | 日常飲食補硒可通過抑制TFH細胞鐵死亡增強體液免疫應答

濾泡輔助性 T（TFH）細胞是 CD4+ T 細胞的一個獨特亞群，其主要作用是輔助B細胞建立生髮中心反應，產生高親和力抗體。疫苗接種是目前預防病毒感染和發病最有效的策略之一，其核心是誘導TFH細胞介導的體液免疫應答和免疫記憶。但是，目前臨床上仍缺乏增強TFH功能的有效方法，究其原因是維持TFH細胞穩態的機制不明。例如，TFH細胞的死亡是如何被調控的？

2021年8月19日，來自華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院的劉爭團隊和來自昆士蘭大學的餘迪團隊開展學科交叉合作，在Nature Immunology發表了題為 Selenium-GPX4 axis protects follicular helper T cells from ferroptosis 文章，發現鐵死亡是TFH細胞的主要死亡方式，鐵死亡主要拮抗蛋白GPX4在T細胞中的缺失會導致TFH細胞喪失和抗體反應極度低下。相反，日常飲食補硒可上調硒蛋白GPX4，保護TFH細胞免於鐵死亡，增強抗體免疫應答。

活性氧（ROS）是一群含氧的、具有強化學活性的分子，在T 細胞活化、增殖和死亡過程中有著舉足輕重的作用。細胞胞漿內過量ROS可與鐵離子反應生成脂質ROS，驅動程序性細胞死亡——鐵死亡（ferroptosis）。穀胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是唯一能清除生物膜上脂質ROS的酶，是鐵死亡至關重要的調節劑。

首先，研究人員借助透射電鏡和流式細胞術觀察到小鼠和人TFH細胞均表現出鐵死亡的特點，包括皺縮和損傷的線粒體，高水平脂質ROS累積等。基因敲除和抑制GPX4活性是引發鐵死亡最經典的方法。研究人員通過構建T細胞特異性缺乏GPX4小鼠，發現在免疫模型中，GPX4的缺失導致TFH細胞數量和比例顯著下降，同時伴有生髮中心B（BGC）細胞和高親和力抗體的丟失。

脂質ROS過度累積是導致鐵死亡的直接原因，什麼因素引起其在TFH細胞累積？為了有效優化抗體產生，TFH與BGC細胞頻繁相互作用，這種作用導致T細胞的表面受體信號，特別是T細胞受體信號反復被激活。研究者進一步揭示TFH-BGC細胞相互作用顯著上調TFH細胞脂質ROS水平及其對鐵死亡的敏感性。

在發現這個調控TFH細胞穩態重要機制的基礎上，研究者進一步探索調控TFH細胞鐵死亡的干預方式。研究者發現鐵死亡抑製劑顯著保護被免疫小鼠體內TFH細胞，從而上調BGC細胞的數量，提高高親和力抗體的產生，說明干預TFH細胞鐵死亡對抗體反應具有重要意義。硒是人體必需微量元素之一，在調控機體免疫平衡、防治癌症等方面有重要作用。利用GPX4是硒蛋白的特性，以及硒元素在其發揮酶活性中的關鍵作用，研究人員通過飲食和飲水補硒揭示補硒顯著上調小鼠體內GPX4蛋白水平以及TFH和BGC細胞功能，提示補硒可能對保護性抗體反應，例如疫苗免疫有促進作用。

基於動物研究，研究人員設計了一項臨床補硒試驗探索硒對人體體液免疫的影響。健康成年志願者被隨機分成補硒和普通膳食兩組。在經過30天的補硒或對照飲食後，所有志願者接種當季流感疫苗。研究人員發現補硒顯著上調免疫細胞GPX4蛋白的表達，同時在疫苗接種後顯著上調TFH細胞的活性，從而提高對流感病毒中和抗體的滴度。以上結果為日常飲食科學補硒，提高人體抗體免疫反應，提供了重要依據。

劉爭教授和余迪教授的前期合作，對TFH/TFR細胞在呼吸道變應性疾病中的作用進行了一系列創新性研究，發現II型TFH和TFR細胞雙向調控變應性鼻炎患者的IgE產生，提出II型TFH/TFR細胞失衡是變應性鼻炎發生的重要免疫機制（於2018，2019年連續在Journal of Allergy and Clinical Immunology，2020和2021連續在Allergy上發表）。

這項最新的合作研究成果，擴展了對於TFH細胞穩態調控，特別是死亡方式的認知，對於優化和開發靶向呼吸道疾病的治療策略有重要的科學意義和臨床價值，為疫苗開發和疫苗有效接種提供了新的科學依據和切實可行的干預措施，為戰胜新冠和其他感染性疾病，帶來新的希望。

武漢同濟醫院姚銀博士、昆士蘭大學陳之岸博士和山東省分析測試中心張浩博士為論文共同第一作者。餘迪教授和劉爭教授為共同通訊作者。

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https://doi.org/10.1038/s41590-021-00996-0