转Apocalypse-锐博客：固有免疫、“trained immunity”和适应性免疫（预防新冠）
国庆假期结束了，来聊点有意思的，关于前段时间提到的“trained immunity”是个啥玩意。虽然看似跟之前聊的内容不同，但实际上今天搬运的内容，依旧跟疫苗相关，窃以为这个话题能够帮助大家解开一些关于疫苗的困惑。
“Trained immunity” 全称应该是“trained Innate Immunity”，直接机翻的意思是“训练有素的免疫力”，某些感染和疫苗接种可以通过固有免疫机制，诱导对其他病原体的广泛保护，这就是所谓的“trained immunity”。《Nature reviews immunology》的这篇文章，就很好介绍了“trained immunity”，推荐大家阅读。https://www.nature.com/articles/s41577-020-0285-6
固有免疫、“trained immunity”和适应性免疫，这三者间的关系比较复杂，为了方便大家理解举一个不恰当的例子，固有免疫的作用，就是你挨父母擀面杖伺候时。而“trained immunity”则是你接受擀面杖洗礼后，获得了对棍棒类钝器比如打狗棍的部分抗性；适应性免疫就很简单了，接下父母第一下打之后反手一个擒拿就给缴械了，当然缴械后续影响如何就是想都不敢想的事情了。
为啥“Trained immunity”会在这三年间屡屡提及呢？这还得从三年前说起，就像之前如何发现A型血感染新冠更严重一样，20年在洛杉矶，也发现接种卡介苗的医护感染新冠的死亡率与没接种的医护有着显著差别。如果“trained immunity”能够减少新冠感染重症率和死亡率，哪怕效果不是很显著也好，对减少大流行的影响意义也很重大。
卡介苗对新冠的效果可谓是模棱两可，因为从各国的统计数据来看，接种卡介苗的人群死亡率更低，但是大流行开始之后，接种卡介苗的随机临床试验并没有带来预期的收益，《NEJM》一项在丹麦的临床试验显示，医护人员接种卡介苗后并没有减轻新冠感染的效果，甚至会有负面作用。但是超过四分之三的个体都有既往卡介苗的接种记录，表明再次接种可能不会产生更大效益。7月份《NEJM》也基于不同的评论回应，卡介苗的具体作用需要强有力的评估。
因此应该换个说法，既往的卡介苗接种而不是最近的卡介苗接种，也许能够减少新冠重症率和死亡率，因为卡介苗带来的非特异性免疫作用可能与人群、年龄和病原体的特异性相关。或许应该感谢我国强制接种卡介苗的方针，为全人群带来的潜在免疫力可能救下了很多人的性命。
不同种类的疫苗能够诱导不同的“trained immunity”，从而产生针对不同疾病的广谱免疫力，《Cell Host Microbe》的这篇review，就介绍到卡介苗能够激活骨髓生成并增强髓系细胞的功能，而含有AS03佐剂的流感疫苗可以诱导更有效的干扰素反应，如果新冠疫苗能够诱导“trained immunity”，那么应该会产生呼吸道感染相关的免疫力。那么哪些新冠疫苗可以诱导“trained immunity”呢？至少mRNA和腺病毒不行，《JCI》这个研究就用各种热灭活的细菌，刺激接种两针mRNA/腺病毒疫苗后的PBMC，结果不管是单细胞ATAC-Seq测序还是细胞因子水平都毫无波澜，以至于这个研究的标题不得不直接把“No evidence”给挂出来了。
mRNA疫苗和腺病毒载体疫苗，也许能在极短期内激活固有免疫，但是并不能诱导单核细胞的长期表观遗传重编程形成“trained immunity”。灭活疫苗有没有这个效果，也许有，最近《Cell》就披露了一项接种灭活疫苗感染奥密克戎后全身免疫反应的分析，接种至少两针灭活疫苗一段时间后，单核细胞和树突状细胞明显被激活，三针接种能够减少树突状细胞的损失；单细胞测序表明接种疫苗后相较于有症状患者，无症状患者控制单核细胞活化的关键基因都有不同程度的上调，这表明灭活疫苗可能存在驱动“trained immunity”的能力。
灭活疫苗是否能“训练免疫力”，还需要进一步测试才能证明，不过这篇文章其实已经暗示了灭活疫苗相对于其他路线疫苗的优势了。https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867423009649
至于新冠本体能不能诱导有效的“trained immunity”，《Nature》新冠导致肺部固有免疫的组成——髓系细胞异常激活，新冠感染的肺部炎症失调来自于髓系细胞的异常。某种意义上，说不定髓系细胞发癫是因，而之前老喜欢提到的“T细胞衰竭”是果。
在重复感染的背景下，新冠导致免疫系统失调的风险只会越来越高，你确定自己的免疫系统能有这么多机会可以嚯嚯吗？百年间人类在和各类病原体的交锋里，逐渐获得了部分的免疫力，而疫苗是“trained immunity”最好的来源之一。人体的免疫系统每天都在积极工作，而不是没有感染就罢工，就算没有病原体也有其他棘手的玩意要处理。
明明有更安全便捷的偿还免疫债的方式，却要追求直接感染这种激进方式，除了想显得自己遗世独立外没有任何好处。所以倡导经常感染能获得更强免疫力，或者是认为反复感染得病是常态的货色们，脑子多半是出了问题，只能说有种脑干缺失的美。下一代新冠疫苗要想具备预防感染的能力，除了要诱导强效的黏膜免疫外，还必须考虑“trained immunity”的作用，活病毒疫苗和其他类型的病毒载体疫苗显然更有希望。至于到现在还在纠结中和抗体的事情，按照病毒变异的速度指望只靠这玩意就能保平安的话，我还是信新冠是小感冒算了。今天的这篇其实是想告诉大家，咱们三年来的灭活没白打，就算现在原始株疫苗过时了，也依旧发挥了作用，详见《Nature Medicine》这篇文章。
即使现在灭活退版本了，但是疫苗研发的进程未曾停止，也许不久后就会有一劳永逸彻底解决新冠流行的疫苗问世。不过怎么说都好，这肯定与现在大部分的疫苗没啥关联。新冠疫苗，曾经被视为是解决大流行的灵丹妙药，可惜两年来也没能拦下病毒变异的进程，最后靠着丧事喜办自欺欺人。那当初有没有机会可以多做一点，不至于让局面演变成这样呢