口服K他命可治療難治型憂鬱症，有何需顧忌？

議題背景：

近年來有許多研究與臨床試驗，發現Ketamine（K他命）有治療難治型憂鬱症的效果。2019年美國FDA 已批准用一種有處方籤的K他命鼻噴劑與其他口服抗憂鬱藥物聯合使用，治療難治型的憂鬱症。但使用K他命鼻噴劑必須在醫療院所進行，對患者較不方便。

國際期刊《自然醫學》（Nature Medicine）於台灣時間2024年6月24日晚間23:00發表一篇研究，發現一種可以在家服用的新型口服氯胺酮藥錠（稱為R-107），緩慢輸送藥物到難治型憂鬱症患者的血液中，可治療難治型憂鬱症，且比鼻噴或靜脈輸液的方式，副作用更少。

研究團隊設計臨床試驗，研究中231名難治型憂鬱症病患，每人服用每天120毫克的新型口服R-107藥錠。服用五天後，共有168名對R-107的治療有反應的病患，再分為安慰劑組和R-107組，確認R-107的安全性和有效性。研究發現比起安慰劑組，病患服用每周兩次、每次180毫克的R-107藥錠，憂鬱症狀有改善，且較少出現副作用（例如血壓升高）。台灣科技媒體中心邀請專家解析如何看待此篇研究。

研究原文：

• Glue, P., Loo, C., Fam, J. et al. Extended-release ketamine tablets for treatment-resistant depression: a randomized placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med (2024). doi.org/10.1038/s415...

參考資料：

• 什麼是難治型憂鬱症：

根據世界精神醫學期刊（World Psychiatry）的文獻，美國食品藥物管理局 （FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）對難治型憂鬱症的定義是，憂鬱症病患在持續接受治療或試驗之下，仍對至少兩種抗憂鬱藥物沒有反應。目前估計至少30%的憂鬱症患者符合這個定義。但文獻中提醒，目前臨床上，還沒有任何共識，能定義病患是不是難治型憂鬱症。雖然目前有很多人提出的定義，但定義的概念、背後的框架差異很大。

• 英國SMC專家意見：expert reaction to phase 2 RCT on extended-release ketamine tablets for treatment-resistant depression

• 澳洲和紐西蘭SMC專家意見：EXPERT REACTION: Ketamine in tablet form shown to reduce symptoms of severe depression

• 美國FDA核准新的鼻噴藥物治療難治性憂鬱症：FDA approves new nasal spray medication for treatment-resistant depression; available only at a certified doctor’s office or clinic

• 哈佛醫學大學文章：Ketamine for treatment-resistant depression: When and where is it safe?

• McIntyre, Roger S., et al. “Treatment‐resistant depression: definition, prevalence, detection, management, and investigational interventions.” World Psychiatry 22.3 (2023): 394-412.

專家怎麼說？

【李信謙】【陳慧諴】

2024年06月24日
臺北醫學大學附設醫院精神科暨睡眠中心主任 李信謙

憂鬱症不僅被一般社會大眾視為是現代的文明病，在臨床醫療以及公共衛生領域，也早被認知為對人類身心健康有重大威脅的精神疾病。然而過去的研究發現，有顯著比例的憂鬱症病患對現有的抗憂鬱藥物以及非藥物治療方式，反應不佳。對多種治療反應不理想的「難治型憂鬱症」病患，不僅預後差，也承受較高的自殺風險，一直是憂鬱症防治上的重要議題。近年來臨床上應用Ketamine（一般稱作K他命）來治療難治型憂鬱症的研究，呈現不錯的成果，也因此，發展臨床上可用的K他命類別藥物，也備受矚目。

雖然目前國內已有K他命為基礎的鼻噴劑藥物，可用於有自殺意念的重度鬱症個案，但仍因種種因素而未普及。其中，對於該類藥物安全性以及成癮性的擔憂，是最大考量。這篇使用口服劑型K他命藥物的第二期臨床研究，研究歷程嚴謹，參與試驗個案數不少，結果也證實該新開發藥物有確實之臨床療效。但未來的臨床應用，仍需後續包括第三期等臨床研究來加以佐證。

要注意的是，這項臨床研究納入的個案。除了必須是符合嚴格「難治型憂鬱症」定義的病患外，也必須排除許多共病與干擾因素，因此研究結果並不適用於所有憂鬱症個案。而該藥物長期的療效與副作用，以及上市後可能面臨的成癮問題與管制措施，也會影響將來在真實世界使用的限制。不過正面來說，這份研究仍對身陷「難治型憂鬱症」的病患與家屬，提供一線可能痊癒的曙光。

2024年06月24日
國家衛生研究院神經及精神醫學研究中心研究員 陳慧諴

21世紀初美國的研究[1]確認靜脈輸液K他命（0.5毫克/每公斤體重）可以在24小時內緩解憂鬱症狀，同時還能有效降低自殺意念，效果可以維持好幾天，為憂鬱症患者帶來新的希望。美國FDA於2019年批准了嬌生藥廠生產的K他命（鏡像異構物）藥物，Esketamine（Spravato）「速開朗鼻噴劑」上市。2022年臺灣也核准使用，適應症為患有憂鬱症，且出現急性自殺想法或行為的成人憂鬱症狀。

靜脈輸液或鼻噴劑都必須在醫療院所進行。對患者來說很不方便。這篇研究是紐西蘭Douglas藥廠發展出含有K他命的長效口服劑型（R-107）作二期臨床測試，受試者可以在家服用。

事實上K他命口服劑型早就被證實具有療效，但是不如靜脈輸液的速效和長效。開發長效口服劑型是假設，如果延長K他命和K他命的代謝物在血中的濃度，即可提高和延長抗憂鬱的效果。這篇研究中使用口服長效R-107後，K他命在血漿中的半衰期是8小時，較靜脈輸液治療用K他命的半衰期2.5小時長。

一般靜脈輸液治療用K他命一劑（0.5毫克/每公斤體重），可持續改善憂鬱症狀約一週，降低自殺意念則可維持2週。由於K他命和代謝物無法長時間存在體內，維持血中的K他命濃度，並不是減少憂鬱症狀的必須條件。

本篇研究仍有限制，研究中事先給予5天、每天120毫克的R-107，篩選出具有良好反應的患者，再作後續試驗，並分成5組（0、30、60、120、180毫克），每週給予兩次，其中只有高劑量180毫克組與安慰劑組14週後有顯著差異。低劑量R-107的反應均不如預期。

值得注意的是168位受試者，僅68位完成試驗，退出研究的原因大都是R-107無效，即便是高劑量180毫克組也有一半受試者中斷試驗。因此，還需要更大規模的臨床試驗才能驗證R-107對難治型憂鬱症患者的效果，以及需要知道在其他憂鬱症患者身上，低於180毫克劑量是否有效。

儘管如此，這篇研究顯示，口服含有K他命的長效藥劑，具有抗憂鬱的效果，且副作用和成癮性較靜脈輸液低。目前國際上多家藥廠的目標，均是希望發展效果更持久且安全性高，能讓患者帶回家使用的劑型。事實上，國衛院有一個專利「甘胺酸衍生物合併K他命之組合物提升安全性及抗憂鬱效果」就具有這個特色，目前正在尋找授權對象。

至於是否有成癮的問題，使用成癮物質，愈快進入腦中產生快感，愈容易成癮。靜脈輸液是最快進腦內的方式，口服的話還要經過腸胃道吸收才進入血液，循環到腦，效果較慢。但是成癮通常並不是用一次藥物就成癮，使用多次後，腦中的成癮迴路才會逐漸被藥物改變。

K他命治療憂鬱症的劑量比起藥物濫用的劑量低很多。然而，還是有些患者長期使用後成癮，所以是因人而異。成癮的風險仍然存在，需要謹慎看待。

參考文獻：

[1] R. M. Berman et al., Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol. Psychiatry 47, 351–354 (2000).

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