醫家健康｜癌症會增加“心血管疾病”的發生風險！這十種癌症要特別注意

小時候國文課本上有一個庸醫治駝的故事特別讓人印象深刻，說的是從前有個江湖醫生，誇耀自己治駝背的能力超群，說："背彎得像弓一樣的人，像蝦一樣的人，像環一樣的人，如果請我去醫治，保證早上治療到傍晚就能筆直了。有個駝背相信了他，讓江湖醫生給他治療。江湖醫生什麼也沒問，直接要來兩塊門板，一塊放在地上叫駝揹人趴在上面，另一塊壓在他上面綁了起來，江湖醫生就這麼跳到上面的門板上然後不停跳上跳下。駝揹人的背在幾個時辰後終於直了，但人也死了。那人的兒子無法接受這個結果到官府去告狀，這個江湖醫生卻說："我的職業是治駝背，只管治駝背，不管人的死活！"

“只管治駝背，不管人死活”，是我們在腫瘤治療中最不希望發生的情景。醫管家不願意發生：錢花了，人走了；治好了癌症，卻死於其他心血管疾病！

癌症的治療隨著研究與臨床發展取得了顯著成果，患者的5年存活率和生存品質均顯著增加，但癌症治療帶來的心血管併發症卻一直存在。針對此問題，近期，國際醫療期刊權威《柳葉刀》（The Lancet）發表了一項研究，納入了126120名癌症倖存者，對20種常見癌症的中、長期心血管疾病風險進行了分析，涉及到的心血管疾病類型包括冠狀動脈疾病、心律失常、心衰、卒中、外周血管疾病等。哪些癌症的何種心血管疾病風險會升高呢？一起來看看研究結果。

《柳葉刀》：18種癌症的靜脈血栓栓塞風險增加

這項研究使用了英國臨床實踐研究資料鏈（CPRD）相關聯的初級診療機構、醫院和癌症註冊登記資料，確定了20種最常見癌症的倖存者清單，對象為年齡在18歲以上，在診斷後至少存活12個月，匹配的對照組人群沒有癌症病史，通過年齡（±3歲）、性別和全科診所進行匹配對照。

研究發現，在調整了共有危險因素的模型中，與一般人群相比，癌症倖存者以下的心血管疾病風險較高：靜脈血栓栓塞（20種癌症中有18種癌症顯示增加），心力衰竭或心肌病（10/20）、心律失常（8/20），心包炎（8/15），冠狀動脈疾病（5/20），卒中（5/20），心臟瓣膜病（3/18）。

研究發現，與對照組相比，在20種特異性癌症中，有10種癌症倖存者的心衰或心肌病的風險增加，包括血液腫瘤（非霍奇金淋巴瘤，白血病，多發性骨髓瘤），食管癌，肺癌，腎癌，卵巢癌。

20種癌症中，有18種癌症的靜脈血栓栓塞風險增加，調整後的HR從前列腺癌患者的1.72到胰腺癌患者的9.72。其它多種癌症的心律失常、心包炎、冠狀動脈疾病、卒中和心臟瓣膜病風險也增加。

這些資料與先前另一項研究 [PMID：26834065] 一致，該研究納入了36232名癌症倖存者，結果表明，乳腺癌患者發生心血管事件的風險增加，並超過了年齡匹配的對照組，該研究還發現，與對照組相比，霍奇金淋巴瘤、肺癌和多發性骨髓瘤倖存者的心血管事件增加。

不過《柳葉刀》的這項研究存在一些局限性，因為他們使用的資料沒有提供癌症治療的細節，包括化療方案、化療劑量、放療劑量和範圍。此外，沒有統計其他心血管危險因素的細節，包括高血脂、飲食、飲酒、鍛煉、絕經年齡和心血管疾病家族史，而這些都是心血管疾病常見的危險因素。

但即使存在這些限制，資料來源的大小和廣度還是具有足夠的可信度對20種特異性癌症倖存者的長期心血管風險進行全面分析。本研究依然可已表明，癌症療法，尤其是化療，在心血管疾病風險中扮演著重要角色，這一風險可能與吸煙和高BMI（身體品質指數，衡量人體肥胖程度和是否健康的重要標準）相當。

哈佛研究：哪些癌症治療方式，與心臟毒副作用相關？

癌症的各種治療方案，如放療、化療、靶向治療、免疫檢查點抑制劑治療等均對心臟功能具有顯著影響，且相互之間可能具有協同作用，因此醫生在臨床工作中必須予以重視並進行有效處理。有鑑於此，哈佛大學醫學院附屬布列根和婦女醫院病理科Glass博士和Mitchell博士就相關問題撰寫了綜述，文章發表在心血管病理學會官方期刊《Cardiovascular pathology》上。

所以，具體哪些治療方案或藥品，與心臟副作用相關呢？

蒽環類藥物( Anthracyclines)

有研究稱，蒽環類藥物治療的患者約10%最終會出現進展性心肌病，這方面最大的危險因素是蒽環類藥物的累積劑量：超過550mg/m2後，心肌病的風險顯著增加。不過也有個體差異：有些可以耐受1000mg/m2的劑量，而部分患者累積劑量達200mg/m2以下即可出現心臟病變，這可能與遺傳學因素及相關病史有關。年齡、以及與年齡相關的伴隨疾病（如高血壓、糖尿病）、心臟病史（如放療）等也與此有關。

蒽環類藥物所致心臟病變可出現在治療中的任何時候，但大部分受累患者會在化療後1年內出現慢性充血性心力衰竭。如果臨床考慮蒽環類所致心臟副作用，應進行心內膜心肌活檢，並注意在常規福馬林固定、光鏡檢查標本之外同時送一份戊二醛固定的標本用於電鏡檢查；有時甲苯胺藍染色半薄切片也可以。活檢部位則選擇右心室游離壁、室間隔、左心室側壁。

紫杉醇類(Taxanes)

僅紫杉醇類單藥治療所致心臟表現一般為輕度，且可以耐受（如無症狀性心動過緩），一般無需心電監護；但與其他方案聯合應用時，紫杉醇類可增強蒽環類藥物對心臟的副作用，從而使得心臟副作用發生率更高，因此聯合應用時應注意適當降低蒽環類藥物的累積劑量。有研究表明聯合治療時，紫杉醇類累積劑量超過380mg/m2者會出現左室射血分數逐漸降低，但大部分病例在停用該藥後會恢復。

曲妥珠單抗(Trastuzumab)

單藥應用時，高達7-10%的患者會出現左室射血分數降低及心力衰竭；與蒽環類聯合應用，則心臟副作用顯著增加，有研究稱發生率高達27%。此前認為曲妥珠單抗所致心臟毒性是可逆的，在停藥後會恢復，且活檢中無相關的超微結構改變；但近期有研究表明部分患者可能會有心肌壞死。

酪氨酸激酶抑制劑( Tyrosine kinase inhibitors)

酪氨酸激酶抑制劑所致心血管副作用主要有QT間期延長、高血壓、射血分數降低、充血性心力衰竭、急性冠狀動脈綜合征、心肌梗死。舒尼替尼治療的患者有30%會出現高血壓；索拉非尼治療的患者則5-17%出現高血壓，2.9%出現心肌梗死，後者多見於已有冠狀動脈病變者。

免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors)

眾所周知，這方面藥物具體包括PD-1抗體、PD-L1抗體及CTLA-4抗體。這類藥物所致的自身免疫樣損傷稱為免疫相關副作用（irAEs）。儘管免疫檢查點抑制劑所致心臟副作用罕見，但已有致死病例報導。

如何降低癌症治療引發的心血管毒性？

隨著技術手段不斷的進步，腫瘤患者的中位生存期逐漸延長，腫瘤本身或抗腫瘤藥物的心血管副作用正引發強烈的關注。2016 年 8 月 27 日～31 日，歐洲心臟病學會年會（ESC 2016）在義大利羅馬盛大召開，會上發佈了《2016 ESC立場聲明：癌症治療與心血管毒性》。

醫學聲明是從整體上規定了患者治療策略的建議，雖然不見得適用於每一位患者，但依然有著非常重要的參考價值。《2016 ESC立場聲明：癌症治療與心血管毒性》對腫瘤治療時出現的9大類心臟毒性反應（心功能障礙和心衰、冠心病、心律失常、瓣膜性心臟病、血壓升高、血栓栓塞性疾病、外周血管疾病和腦卒中、肺動脈高壓以及心包疾病）的評估方法、監測、治療、預防等內容進行了逐一闡述。

如何處理治療過程中產生的心臟毒副作用，“醫學聲明”指明了實施細則，醫生對於相應藥物和潛在的心血管毒性了然於心，做到治療前、治療中、治療後的全程密切監測和及時處理，把腫瘤治療產生的心血管毒性降到最低程度。患者只要在出現心血管不適時，第一時間告知醫生，醫生將根據細則進行遵循規範化，兼顧個性化的治療。

另外，腫瘤和心血管疾病存在著共同的危險因素。可控的危險因素包括肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血症、吸煙、飲食、飲酒、運動以及藥物因素。作為患者，發揮主觀能動性有效控制這些危險因素，不僅可以降低腫瘤和心血管疾病發生的風險，同時在治療中也有助於減輕腫瘤治療出現的心血管問題。

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參考文獻

[1] Glass CK.Winning the battle, but losing the war:mechanisms and morphology of cancer-therapy-associated cardiovascular toxicity[J].Cardiovascular pathology, 2017,30:55-63.

[2]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31674-5/fulltext

[3]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(19)31886-0/fulltext