賴基銘 晚期癌症治療的困境與整合輔助治療的新曙光

(中央社訊息服務20221013 09:20:23)當踏入輔仁大學校門起，賴基銘醫師回想起多年前國際乳癌基金會來台的專訪會議就在此舉辦。過去20年癌症治療受惠於新藥與精準治療的快速發展，藉由手術、放療、化療、標靶藥物、免疫抗體抑制劑等方式可有效殲滅癌細胞。2022年10月6日由輔仁大學發起細胞治療種子團隊系列演講，邀請天明製藥集團(6659)醫療長賴基銘教授醫師至輔仁大學生命科學系賴金美教授細胞生物學課程進行專題演講。

賴基銘教授表示，癌症免疫療法可追溯自十九世紀末就已開始，當時發現某一類細菌的細胞壁可以激發人體的免疫系統，進而清除癌細胞，但僅限於某些癌症及特殊細菌，例如：日本開發出鏈球菌疫苗 (OK432) 用來治療癌症，但因效果無法預期，之後就一直停滯不前。

時間推進到1970年代發現一些細胞激素，包括白介素II (IL-2)及干擾素等，可用來治療黑色素瘤及腎細胞癌，但只有一定比例（小於20%）可以達到客觀的療效，且副作用太大，無法持續發展。隨後陸續有科學家使用滅活的癌細胞當作疫苗，來激活病人的T細胞，但效果有限，既使配合使用樹突細胞（DC細胞）來強化T細胞的活性，或使用LAK/TIL免疫細胞，並未廣泛的應用。

過去癌症被喻為不治之症，常規治療因腫瘤無法切除乾淨或無法清除早期的轉移；或使用放療劑量受限於周遭組織的耐受度與病人耐受性；而化放療併行(CCRT)則副作用大，因此，癌症治療在醫學進展、醫師臨床經驗、病人在體能與免疫力及營養狀態各種條件的限制上，進步有限。

直到2010年癌症免疫療法有了重大的突破。免疫檢查點抑制劑用於癌症免疫治療(Targeting the immune checkpoints for cancer immunotherapy )於2014年由美國學者詹姆斯‧艾利森（James P. Allison）和日本學者本庶佑(Tasuku Honjo)共同獲得第一屆《唐獎》，肇因於兩人分別發現CTLA-4及PD-1為控制免疫系統的重要關鍵，讓癌症治療曙光乍現。後在2018年兩人榮獲諾貝爾生理及醫學獎。

賴基銘教授表示，免疫系統由許多不同功能之先天免疫細胞(快速反應部隊)和後天免疫細胞(後天調教部隊)所組成，因人體的免疫系統被設計的很精妙，對外用來防堵病原菌特性，對內巡邏並殺死癌細胞，其有天生的快速反應像是NK細胞、或是調教型慢工出細活的B細胞、T細胞，免疫系統本身就是對抗癌症的最佳武器。換言之，正常的免疫系統(T細胞)可以滲入腫瘤微環境對抗殺死癌細胞。但T細胞仍需要在癌細胞表達出腫瘤的特異抗原(tumor specific antigen)時，藉由呈現抗原的細胞（APC, antigen presenting cell）來協助T細胞辨識出外來的抗原之後，便會主動攻擊癌細胞！APC就是DC樹突細胞，它像是教練來教育與啟蒙T細胞的辨識能力。

然而，腫瘤微環境像是一處複雜的戰場，充斥各種抑制免疫的細胞，造成癌細胞逃脫免疫監視。癌細胞與免疫細胞如無法正常顯示出抗原反應，或活化的T細胞其PD-1被癌細胞上的PD-L1煞住或麻痺其攻擊潛進能力時，T細胞便失能，無法攻擊癌細胞。賴基銘醫師表示，這樣雙方無法正常辨識的狀態有如癌細胞與T細胞產生默契言和，好比死亡之握！

免疫檢查點抑制劑於2010年陸續開啟後，已被印證在黑色素瘤、非小細胞肺癌、膀胱癌、口腔癌、腎細胞癌、霍奇金氏淋巴癌、胃癌及肝癌等有一定的療效，使用anti-PD1 或 anti-PD-L1 二者無差異，但其有效性平均在15~25%之間，如何提高其療效，全球普遍的共識為：(1)選擇適當的病人，如PD-L1表達高， MSI-high或突變量大 (mutation burden)的癌細胞、(2)合併化療、放療，來增加新抗原(neo-antigen)的產生、(3)合併使用標靶藥物(TKI): Avastin, EGFRi、(4)合併大量培養的免疫細胞(adoptive cell transfer)回輸，類型如：NK/CIK/γδT, DC-CIK, DC vaccine, TIL。賴基銘醫師進一步指出，與免疫沙漠(immune desert)相比，腫瘤微環境發炎量越高，其T細胞(CD8+)與腫瘤浸潤T細胞(TIL)效用越好。再者，強化腫瘤組織及其微環境的發炎反應除了透過合併免疫抑制劑治療、合併放療及化療，以產生新抗原，激發進一步的免疫反應外，也可以大量輸注NK自然殺手細胞。

我國癌症免疫細胞療法在參考日本厚生勞動省與各國經驗，台灣在2018年通過《特管辦法》，透過正統的醫療機構及專責的醫師，擬定治療計畫，提出臨床應用的申請，並出具有合格培養及擴增設備的GTP（符合人體細胞組織優良操作規範）實驗室來製造，不啻為台灣癌症治療選擇與生技產業打了一劑強心針。

廣受矚目的嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)免疫療法，可說是精準醫學中「最精準的細胞療法」, 可惜，目前臨床上只應用在B細胞淋巴瘤及急性B淋巴球白血病，對實體瘤治療仍在研發階段。台灣已有醫院可以接受治療，費用落於新台幣千萬上下。目前《特管辦法》正面表列中的腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）來自於滲入腫瘤微環境已兵臨城下的T細胞。相對於CAR-T，TIL創始人Steven Rosenberg美國National Cancer Institute (NCI)外科教授，於1980年代成功研發TIL細胞治療技術，一樣是輸注1次，差異是其採取約1立方公分的腫瘤組織，至實驗室進行分離、擴增的製程，因其來自於實體腫瘤，故可針對不種癌症如黑色素癌、子宮頸癌、頭頸癌、及肺癌。賴基銘醫師表示，亞洲人的常見癌症有別於歐美國家，像是乳癌、肝癌、大腸直腸癌、上消化道癌種。

腫瘤浸潤 T 淋巴球(TIL)是另一項精準免疫細胞療法，天明製藥集團已與萬芳醫院、亞東紀念醫院、輔仁大學附設醫院達成共同開發腫瘤浸潤淋巴球TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte）細胞療法的先端技術協議，由賴基銘教授領軍成立研究團隊，開發製程，萬芳醫院業已派員赴美受訓，培養研發人才，並依特管辦法開放之項目以及適應症合作送件。天明製藥王伯綸總經理表示，台灣2018年開放的免疫細胞治療提供醫師與患者在合併治療上有了新的選擇，集團也會更努力發展健全的中西醫整合諮詢與轉診平台，為癌症惠患者帶來治療的新契機。

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