启灵药精神疾病疗法的兴起

原文链接： https://www.nature.com/articles/d41586-021-00187-9

原作者：保罗·图利斯

2015年伦敦的一个晴天，柯克·鲁特（Kirk Rutter）乘坐地铁前往哈默史密斯医院（Hammersmith Hospital），希望根除他的抑郁症。

鲁特之前的病情就反复无常。但自2011年他母亲去世，以及之后随之而来的分手和次年发生的车祸后，他的精神负担越来越重了。在他的描述中，他的大脑像是被卡在一个“自动电路”上，像咒语一般重复着——“我所做的一切都是徒劳”——这样消极想法。“并且我真的相信这一点”，他回忆道。

在哈默史密斯医院的检查只是一个预检。他将在第二天回来参加一项研究，即在伦敦帝国理工学院的心理学家和神经科学家罗宾·卡哈特-哈里斯（Robin Carhart-Harris）的指导下服用一种强大的致幻剂（hallucinogen）。鲁特能有资格参与这项临床试验，是因为多年的谈话疗法和各种抗焦虑的药物都没能改善他的病情。

“每个人都非常好，非常可爱，尤其是罗宾，”鲁特回忆道。罗宾把鲁特领到一个有磁共振成像（MRI）机器的房间，以便研究人员获取他大脑活动的基准成像（baseline）。罗宾向鲁特介绍了服药期间鲁特将会所处的位置，让他躺下，并为他播放了一些将会伴随治疗过程的音乐。罗宾同时说明到，如果需要，他还有一种可以中和致幻效果的药物。接着，两人练习了接地技术(grounding technique)，也就是帮助鲁特在不知所措的情况下平静下来。

结果，毫无预兆地，鲁特哭了起来。

鲁特说：“我知道我将卸下许多重担--当时我承受得太多了。”

当鲁特第二天再来时，一位研究人员递给他两片含有赛洛西宾（Psilocybin）的药丸，这是一种在迷幻蘑菇中发现的精神活性成分。鲁特躺在床上，戴上耳机和眼罩。不久，梵文文字的图像出现在他面前。接下来，是金色的宝石结构。然后，他的悲伤也开始化解了。

过去几年里，出现了一系列在精神病医生或心理治疗师的密切指导下使用启灵药治疗精神疾病的实验，帝国理工的研究就是其中之一。这些药物目前还没有完全合法，包括赛洛西宾（Psilocybin）、麦角酰二乙胺（LSD）和MDMA（3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺，也被称为莫利或摇头丸）。这种理念早已存在了几十年，甚至在某些文化中，是几个世纪。但在过去的几年里，随着投资人和科学家们的重新呼吁，其势头正在急剧上升（见下图"启灵药的起飞"）。

这些药物曾经被认为是反主流文化的危险象征，现在却正被主流接受。美国的几个州和城市正在将用于治疗或娱乐目的的赛洛西宾合法化或非罪化。一些著名机构，如帝国理工大学、约翰-霍普金斯大学、加利福尼亚大学伯克利分校和纽约市西奈山的伊坎医学院等，也都开设了专门的启灵药研究中心。几项小型研究表明，这些药物可以被安全使用，并可能对患有重度抑郁症和其他心理问题（如创伤后应激障碍PTSD）的人有好处。一项关于MDMA的临床试验刚刚结束，预计会很快发布结果。在这之后，监管机构将会考虑，是否将这种治疗方法变为正式处方。

启灵药辅助疗法也许可以成为一些难以治疗的精神疾病的替代性疗法，比如创伤后应激障碍(PTSD)，重度抑郁症，酗酒，厌食症等。这些疾病每年在美国造成数千人死亡，并在全球造成数十亿美元的生产力损失。

但是，这些新的方法对于监管机构也是新的领域。 “就正式评估过的精神病干预方法而言，利用启灵药辅助的治疗是还没被探索过的领域。” 经常会就精神药物向美国食品和药物管理局（FDA）提供咨询意见的加州大学洛杉矶分校的精神病医生沃尔特·邓恩（Walter Dunn）说。目前，大多数治疗抑郁症和焦虑症的药物都可以在社区药房买到。相比之下，这些新方法需要在训练有素的心理治疗师的密切关注下，在特定环境中使用一种强大的精神药物。因此监管机构和治疗师都需要努力去找安全实践的方法。

哈佛大学医学院的心理生物学家贝莎·马德拉斯（Bertha Madras）说：“已报道的有关抑郁症的临床试验都是在高度限定和控制的条件下进行的。”这将使结果的解读变得困难。一次治疗可能在实验中显示出有效，是因为实验过程被小心地配合，而且每个人都受到了良好的训练。对照组的选取也是一个困难，因为药物的效果过于强大。

这些疗法同时也存在风险。在极少数情况下，启灵药（例如赛洛西宾和LSD）会引起持久的精神失常病反应。这种情况通常发生在有家族病史的人中。例如，患有精神分裂症的人通常不会被允许参与到启灵药的实验中。会被排除在涉及启灵药的试验之外。此外，MDMA是安非他命（Amphetamine）的衍生物，所以可能会带来些被滥用的风险。

但是许多研究人员仍然对此感到兴奋。多项试验显示出了惊人的结果：例如，在2020年11月发表的一项研究中，因严重抑郁症而服用赛洛西宾的人中，有​​71％的患者在四周后症状减轻了50％以上，一半的受试者得到了缓解[1]。一些治疗的后续调查也显示，患者们的情况得到了持久的改善，尽管长期看来效果有所减弱[2,3]。

最近完成了MDMA实验的加利福尼亚大学旧金山分校威尔神经科学研究所神经学家詹妮弗·米切尔（Jennifer Mitchell）说，“有时使用了常规疗法，你看到数据后会想，‘它们的确切了些许作用。’但当你看到使用MDMA的结果后就会想，以前的那些结果根本不值一提，两者产生效果的程度非常不同。”由于使用赛洛西宾的经历非常感动，鲁特为一家赞助这类实验的公司提供咨询。

狂欢新世界

在一定程度上，目前人们对启灵药治疗潜力的兴趣，是一种复兴。在二十世纪五六十年代，科学家曾发表过1000多篇关于启灵药在精神类疾病治疗上的应用的文章。这些药物一共在约四万人身上进行了测试[4]。后来，随着这种药物因越来越多地被应用于娱乐而被禁止，FDA也限制了用于研究的药物供应。直到最近，像卡哈特-哈里斯（Carhart-Harris）这样的神经科学家和精神药理学家才有技术来解释它们在大脑中的工作方式。这让他们对这些化合物如何帮助治疗精神疾病的有了更深的理解。

研究人员在90年代后期开始探索启灵药的生物学效应。他们使用正电子发射断层扫描[5]等神经成像技术，或与某些拮抗剂结合使用，来观察志愿者服药前后脑成像的不同。这些研究显示，大脑对赛洛西宾、LSD、DMT（二甲基色胺）和从仙人掌中提取的墨斯卡林的反应相似。它们都作用于5-羟色胺（血清素）的受体。5-羟色胺是一种影响情绪的神经递质（译者注：同时也是影响神经可塑性的重要神经递质）。

5-羟色胺也是一种叫SSRIs（Selective Serotonin Reuptake Inhibitors，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂 ）的精神治疗药物的靶标。现在人们认为，这些抗抑郁药不是像最初设想的那样，通过向大脑注入大量神经递质来发挥作用，而是通过刺激神经可塑性——大脑建立新的神经元连接的能力——来起作用。有证据表明，如赛洛西宾这样的启灵药，能增强动物的神经可塑性[6]。而有限的证据也表明，同样的情况也可能发生在人类的大脑中[7,8]。临床研究还显示，启灵药的作用在有他人指导的情况下最有效。

现代启灵药研究的先驱之一，瑞士苏黎世大学精神病学医院的精神病学家和神经化学家弗朗兹·沃伦威德（Franz Vollenweider）说，这些药物“激活了一种治疗性的、像梦一样的状态，强化了感观知觉，会让记忆像小电影一样蹦出来。”他认为，这种开放的心智状态也许能帮助人们摆脱像鲁特的自动电路一样的固化的思维模式。

伦敦帝国学院的精神药理学家戴维·纳特（David Nutt）表示：“人们被困在抑郁症这类的疾病是因为他们形成了高效但错误的思维系统。” 精神病学有一个术语针对这种思维：反刍。

启灵药疗法背后的观念是，药物赋予的开放状态打开了重新思考过去和未来的大门，而治疗师可以强化这种机制。“越来越多的证据证明，（启灵药疗法的）原理很大程度上是药物引发的神经可塑性（drug-induced hyper-plasticity）和治疗性支持的协同作用，”接受过纳特培训的卡哈特-哈里斯说。

鲁特说他在和卡哈特·哈里斯在一起的旅程里很有针对性，但也很灵活。药物生效后，当鲁特首次摘下眼罩时，他的治疗师看上去“四分五裂”，并且在额头中央似乎还有另一只眼睛。 “我想我现在对你来说看起来很陌生，”卡哈特-哈里斯说。他们同时大笑起来。当笑声停止时，两个人开始交谈。 鲁特原本想要讨论他内心的不满（resentments），这导致了对“ relent”一词及其词源的思考。卡哈特·哈里斯（Carhart-Harris）在笔记本电脑上为他查了一下这个词。 “那真是一个美好的时刻，”鲁特说。他后来又进行了第二个疗程，服用了更大剂量的药物，然后进行了第二次MRI和“整合”(integration)疗程，以讨论他在药物疗程中的体验。

鲁特说，这种治疗“让我对悲伤有了不同的看法。我意识到，悲伤其实无济于事，并且放手不代表背叛。”

临床障碍

然而，有效测试这些药物并将临床研究转化为实际的治疗方法也极具挑战性。两项受大众密切关注的研究也一直在努力解决这个问题。一项是最近完成的对重度PTSD患者进行的MDMA治疗实验。这是一项III期研究，是药物监管机构决定是否批准治疗的最后阶段。这项研究涉及全球15个地点的90名参与者。加州圣何塞市的一个非营利组织MAPS（Multidisciplinary Association for Psychedelic Studies, 多学科启灵药研究协会）赞助了这项研究，但到目前为止尚未公布结果。

同时，位于伦敦的精神健康公司COMPASS Pathways正在进行IIb期试验——测试不同剂量的赛洛西宾对顽固抑郁症的治疗效果。

评估实验结果并非易事。其中一个问题来源于对照组的设计。服用安慰剂的人往往会知道他们并没有服用启灵药。一些研究试图通过给对照组中的人服用含有烟酸的药物来解决这一问题。烟酸会引起身体上的感觉，通常是皮肤上的潮红反应。米切尔说，在她的MDMA研究中，一些被给予MDMA的参与者会认为他们得到了安慰剂，而一些服用安慰剂的人则会认为他们得到了MDMA。

研究的设计者还必须弄清楚非药物因素对实验结果究竟会有多重要。其中包括个人进入这种（致幻）体验时的心态，以及感受体验时的环境。

荷兰乌得勒支大学医学中心进行的COMPASS研究的治疗室的氛围类似于酒店的水疗中心。在治疗室里，一张单人床的下会折叠着一块墨西哥风格的毯子。豆袋椅在角落里抱着一盆棕榈树。梵高的《杏花》贴在墙上。研究中的所有24个治疗室都有类似的装饰。

接下来，是治疗师的训练和经验。这些治疗师会引导用药和药劲过后的“整合”过程。 COMPASS公司于9月成为上市公司，并在股票市场上的估值超过10亿美元。该公司为其试验中的治疗师制定了一个五级培训计划。公司联合创始人兼首席创新官叶卡捷琳娜·马里耶夫斯卡娅（Ekaterina Malievskaia）表示，如果公司希望赢得监管机构的批准，现场研究人员就必须遵循培训计划。马德拉斯（Madras）继续说，为了扩大药物的推广范围，该试验的条件必须可被复制。她说，这些药物“必须在严格的审查条件下得到批准”。

但是，强制规定这些条件的道路尚不清晰。对于美国FDA，有一种机制可以确保药物以一种特定方式进行管理：REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategies, 风险评估和缓解策略)。通过REMS，该机构可以要求开处方的医生和药剂师获得旨在减轻与药物相关的风险的治疗策略的认证（例如对鸦片类处方药的成瘾和依赖）。邓恩（Dunn）说，REMS可以用于启灵药。其效果是将药物的提供与治疗部分捆绑在一起，并对可能的从业人员进行认证。一位正在进行其中一项试验的消息人士称，他们正在与FDA讨论，是否应对施用药物的治疗师进行培训，培训包括哪些内容，以及是否应该要求治疗师被认证。

认证可能意味着过去30年间使用（致幻）药物治疗患者的非法治疗师们的合法化。但是他们中一些治疗师可能会抵制政府在这个领域的建议或参与，因为恰恰是政府最初将他们推向“地下”

批准还有很长的路要走。2020年底，MAPS在一份新闻稿中报道说，在其MDMA试验中，对照组和安慰剂组的反应在统计学上有显著差异（请参阅go.nature.com/362xsvp）。但是该公司在今年某个时候发布全部数据之前不会再透露更多结果。它还正在招募第二批使用MDMA疗法的第三阶段研究，用于患有中至重度PTSD的患者，该研究的目标是在年底之前完成。 COMPASS预计到那时将获得针对赛洛西宾的IIb期研究的结果，该公司表示也正在计划进行III期研究。

加州斯坦福大学的精神病学家和神经科学家罗伯特·马伦卡（Robert Malenka）研究MDMA对啮齿类动物的影响。他说他认为某些启灵药最终将获得批准用于某些疾病：“它们有可能成为我们用来治疗病人的工具中的一部分。” 但他也警告说，不要过度热情，尤其对那批过度宣扬启灵药效果，并在地下提供启灵药辅助心理治疗的人们。他说：“我不认为他们会成为一个可以带来奇迹的解药。”

他认为，关于这些药物如何在大脑中发挥作用的假设仍需进一步研究，而且从长远来看，去研究具有相同功效而又不带来致幻效果的化合物可能更有价值。 其他人也指出，SSRI对许多人有效，即使医生还并不完全了解其机制。

然而，关于临床应用，马德拉斯（Madras）说，她对研究的规模和设计感到担忧。她指出，其中许多试验会招募以前有服用启灵药经验的人。她认为，那些被这种经验所吸引的人，可能会更倾向于提供（对临床结果）正面的反馈。 纳特（Nutt）表示，与有过药物经验的使用者合作可以最大程度地减少负面事件发生的机会。但据马德拉斯说，还有其他潜在的混杂因素：“试验同意书会告知参与者（试验）的期望结果是什么，所以在受试者方面也会有偏见。”

鲁特说，尽管如此，他仍然坚信自己在2015年接受的治疗改变了他的生活。在治疗后的几周里，他发现自己仍会想，“自动电路”是否会回来。他说：“我很害怕，但我又意识到我对它或多或少还是有一点控制力的不是吗？” 他以前从未有过这种想法。

大约一周后，他和朋友一起去购物中心，感到乐观和开放又回来了。“感觉就像有人在闷热的房间里打开了一扇窗户。” 五年过去了，他的抑郁并没有复发。

相关阅读（英文）

1. Psychedelics move from agents of rebellion towards therapeutics (启灵药已从反叛的代名词转向治疗药物)
2. Antidepressant based on party drug gets backing from FDA advisory group (基于派对药物的抗抑郁药获得了FDA咨询小组的支持)
3. Psychedelic compound in ecstasy moves closer to approval to treat PTSD (摇头丸中的启灵药成分即将被批准用来治疗PTSD)
4. First look at LSD in action reveals acid-trip biochemistry (首次观察到的反应中的LSD揭示了灵航的生物化学机制)
5. Magic-mushroom drug lifts depression in first human trial (从迷幻蘑菇中提取出的药物在首次人体试验中解除了抑郁症)

参考文献

[1] Davis, A. K. et al. JAMA Psychiatry (2020).

[2] Agin-Liebes, G. I. et al. J. Psychopharmacol. 34, 155–166 (2020).

[3] Carhart-Harris, R. L. et al. Psychopharmacology 235, 399–408 (2018).

[4] Vollenweider, F. X. & Preller, K. H. Nature Rev. Neurosci. 21, 611–624 (2020).

[5] Vollenweider, F. X. et al. Neuropsychopharmacology 16, 357–372 (1997).

[6]. Zhang, G. et al. Neuropharmacology 64, 403–413 (2013).

[7] Hutten, N. R. P. W. et al. ACS Pharmacol. Transl. Sci. (2020).

[8] Lebedev, A. V. et al. Hum. Brain Mapp. 37, 3203–3213 (2016).