减缓VS压制：博一搏，尤得佢几大镬
这篇文章在3月15号写了个草稿，然后蛇王到今天，英国的政策已经川剧变脸。由于本人蛇王，正文就不改了，在后面直接添加相关研究结论，请注意文章中内容时效性。
3月15号时我看到新闻里写英国首相Boris Johnson面对新冠疫情打算采用“群体免疫（Herd Immunity）”策略的时候，我第一反应是我通宵玩Europa Univasilis玩到脑子瓦特了，第二反应是FAKE NEWS。
于是乎为了验证我不是黐休线，世界线亦没有发生变动，我用“Herd Immunity”为题在youtube上搜索了一下，得到了这个视频：
概括一下，再加上之前Johnson演讲中所提到的内容，英国佬目前的疫情的判断应该是这样的，也是他们推行当下防疫策略的前提：
- 英国已经出现社区感染，病例在未来数周会迅速增加（“四周前的意大利”）；
- 新冠会成为季节性流行病，即使压制了这次的爆发，也无力阻断下年、下下年的发病；
- 新冠主要杀伤群体是老年人，对于青中年来讲，大部分人都只是轻症甚至无症状感染；
- 高死亡率来源于短期病例数迅速增加，危重症的爆发瞬间击穿医疗系统，病人得不到有效救治；
- 与大规模人群聚集（Mass Gathering）相比，小规模聚集（Small Gathering）才是传播的主力；
- 感染后的患者对新冠病毒存在可靠的免疫力。
以下是他们的推论：
- 基于前提1、2和5，想要通过防堵措施硬性镇压英国境内的疫情爆发已经不现实，就算在某个时间段能做到，面对持续爆发的预景也得不偿失；
- 基于前提3和4，只要扼制老人感染罹患新冠肺炎的态势，就能够解放医疗系统，集中力量救治重症病患，从而在保持社会正常运行的基础上最大限度减缓疫情的危害；
- 基于前提6，当疫情从陡峭的高峰被减缓至相对平稳的曲线，大量轻症或隐性感染的病患在康复后将会对高风险人群构成“群体免疫”效应，若未来出现爆发，康复人群将不再成为传播媒介。
于是在3月15号时，英国佬的政策是传说中的“减缓（Mitigation）”，比如说不干预社会的正常运作（甚至一开始连学校停课都不愿意），70岁以上的老人在家隔离（或者说“保护”），轻症患者自主在家隔离7天，并减少不必要的聚集（我忘了是强制还是劝说，但我懒得找了，这里按强制力度算，增加防疫效果吧）。政策核心就是：尽量把流行曲线摊平（Flatten），“以时间换取空间”，在无力削减总感染人数的前提下把感染波峰削平，避免医疗系统被一波冲垮，然后寄望于后续医疗手段开发，或传说中的“群体免疫”，也就是诸位见到的宣传图。
以与“减缓”策略相对应的，是中国为代表的“压制（Suppression，当然中国是硬核的压制）”，核心就是把R0死命压到1以下，这样需要的政策组合拳包括：全社会的相互隔离（所有聚集活动取消、学校全部停课、放弃所有不必要的出行、全社会人群保持距离）以及病例的隔离（包括居家隔离和集中隔离）。
“减缓”与“压制”被认为是出现大规模爆发地区最主要的策略方向。其实我觉得还有一个方向是新加坡式的“溯源”，但前提是政府对国民有极强的监控能力以及……有钱（韩国混合了压制和溯源策略，筛检规模世界第二）。对于未出现爆发地区的首选策略只有一个，就是“防堵”，关上国门。
至于哪种政策更好，这时要请出帝国理工的大神们（这几位爷在1月份对武汉的病例数作出了精准的预测），他们在3月16号发表了Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID19 mortality and healthcare demand这个报告（不是正式发表的科研论文），全文通俗易懂，我就在这里对几个Figure和Conculsion作个简单的汇报：
首先是“Mitigation”政策，上文所说该政策的核心是减缓疫情高峰对医疗系统的冲击，那是不是能做到宣传图中那么完美呢？来看第一个figure：
横轴是时间，淡蓝色框代表的是实施“Mitigation”的三个月，竖轴是新冠病例所占据的重症监护床位数。黑线曲线代表投降什么都不做、绿色曲线代表单纯闭学校、朱色曲线代表病例隔离、橙色曲线代表患者隔离+密切接触者居家隔离、蓝色曲线代表患者隔离+密切接触者居家隔离+70岁以上的人不要出门，底下那条躺低挨打的红色直线是英国所能提供的重症床位数。
所以理想很美好，现实很骨感：根据这篇文章测算，在Mitigation措施尽善尽美的情况下，尽管所需重症床位能削减2／3，总体死亡能削减一半，但在疫情高峰期所需要的重症监护床位数是英国现有极限的8倍，根本不是宣传的那么美好，在这种理想的情况下，英国人要失去他们多少的loved ones呢？文章中的答案是25万，而在美国是110万到120万。
而且还有个很关键的点是：这个Mitigation政策实施3个月后病例数就大幅下降不再反弹的前提是人群产生了群体免疫。事实上，Mitigation和Herd Immunity是绑定的双生子。因为在Mitigation前提下，病毒R0一直大于1，一直在传播，而不是通过措施镇压下来的，后期曲线的下降是因为病毒已经传无可传。如果Herd Immunity不成功……
而第二种策略Suppression效果如何呢？
黑色=投降什么都不做，橙色=病例隔离+密切接触者居家隔离+全社会保持距离，绿色=关闭学校+病例隔离+全社会保持距离，淡蓝色框表示政策持续5个月。
可以看到，在最强的压制措施下，病毒因为R0迅速被镇压到1以下，仅在一开始达到传播高峰，并始终保持在医疗系统的荷载之内。
但是，由于传染不充分，无法形成群体免疫效应，该文章预期在5个月的政策结束后，在什么都不做的前提下病例数会迅速反弹，并在今年12月形成一个不亚于投降的大高峰。所以，单纯的压制策略是不行的，必须伴以其他手段彻底解决问题——换句话说，“压制”的核心在于拖延时间，但问题在于时间要多久。根据这篇文章测算，压制策略至少需要持续18个月才能拖到疫苗普及。这显然是难以承受的。
这似乎是一个两难选择题：要么死亡数十数百万人，要么国家停摆一年半，然后因为非疾病因素死亡的人搞不好也有数十数百万。但是，Suppression策略的后续措施是有代替品的：封死国门+大规模筛检+溯源，该文章在Discussion中亦提到了这两个措施的可行性，认为从韩国的经验看起来是个不错的选择。相反，Mitigation没有代替品，病毒一定会传播，而且一定要传播，我在最后会讨论群体免疫的问题。
所以，文章的结论是（我放原文）：
We therefore conclude that epidemic suppression is the only viable strategy at the current time.
最后说两个文章的前提让大家伤心一下，活跃一下气氛：
- 文章中使用的最高R0数是2.6，如果R0是3.77呢？5呢？6.47（西安交大观点）呢？
- Suppression要生效必须要在早期即推行，文章里设置了一个触发条件Trigger去验证在疫情不同阶段实施措施的效果。对英国来讲，Suppression必须在每周新增ICU案例<200时实施才有效果。
另外，四位来自波士顿的科学家们写了The direction of the UK Government strategy on the COVID-19 pandemic must change immediately to prevent catastrophe一文，极其保守地测算了一下产生“群体免疫”时产生的青壮年危重症数。使用的数据如下：
- 英国政府认为60%的人受感染才能产生群体免疫效应，我们打个折，仅测算1800万20~40岁英国人中感染率达到40%时的情况；
- 大概92%的人不会被检测确诊，我们再假设青中年身体好，95%的感染者都不会被检测确诊，仅有5%确诊；
- 在确诊患者中，仅有2.15%需要ICU；
- 每个危重症患者在ICU里平均要待27天。
这样算下来，在疫情巅峰期，20~40岁的青中年感染者中需要的ICU床位数是5118张。
全英国的ICU+high dependency bed（类似于特级监护）床位数是4100张。
当然这个模型没有考虑到Mitigation带来的波峰削减，但请注意这个测算是极其保守的，而且危重症患者中20~40岁占比是一半不到，即使实施Mitigation，ICU是绝对会被挤爆的。
所以这几天大家纷纷抛弃Mitigation转而拥抱Suppression，毕竟一定死和还有些希望之间还是有很大差距的。目前Suppression做得最好的是中国和韩国（毕竟大邱的模式和中国差不多），帝国理工也把这两个地方作为模板在讨论。
Mitigation的必然带来Herd Immunity的破产，前面我说了这两个是双生子，如果你要拖到疫苗/特效药面世那干嘛不直接Suppression？而Herd Immunity本身也是有问题的，关键就在于“康复后会有持续可靠免疫力”这个假设。
目前有一项证据支持康复患者可能对病毒存在免疫力。中科院秦川团队在biorxiv上传了预印本Reinfection could not occur in SARS-CoV-2 infected rhesus macaques，认为新冠病毒不能感染已康复的恒河猴。
文章设置了2v2的实验组，4只恒河猴同时接种半致死量的新冠病毒，前两只就不再接种，后两只在第一次接种后28天再次接种。这段时间内一直追踪发病指标、抗体产生及病毒复制情况。结果发现，重复接种的猴子没有表现出显著的临床症状，病毒亦没有复制的现象，因此在恒河猴模型上初次感染后机体可能就已经对病毒有足够的免疫力，病毒未见复制亦证明初次感染后病毒并不会如同乙肝病毒或单纯疱疹病毒等潜伏感染。
当然文章也有很多值得讨论的地方，比如实验样本太少，这是灵长类实验的通病；时间太短，没法检测抗体的持续效应，比如说细菌性痢疾的免疫力就不持久，不担保新冠的免疫力只能持续个一年半载。
而不利于康复患者对病毒存在免疫力的证据就是那可能高达14%的复阳率，但也有可能是假阴性的问题。
另外一个关注的问题就是新冠会不会突变，毕竟流感突变导致到过几年疫苗就不管用。新冠作为RNA正链病毒，突变是一定会的，在Nextstrain上可以看到各地研究者上传的病毒序列，可以见到新冠病毒已经突变出了一束庞大的谱系树。但是这会不会影响疫苗的研发呢？首先疫苗一定会选择那些相对比较保守（不容易突变）的部位去设计作用的靶点，另一方面是新冠病毒的RNA聚合酶有纠错功能（这也是利巴韦林要高剂量才能有效的原因），所以突然发生巨大变化导致疫苗失效的可能性不会很高。但有一项研究Discovery of a 382-nt deletion during the early evolution of SARS-CoV-2第一次发现病毒出现大范围突变：在ORF8基因上病毒缺失了多达382个核苷酸，而且这个病毒至少已经传播了四周。ORF8基因编码病毒的核衣壳蛋白，是病毒检测的常用区域，所以这次突变可能会导致一大类基于ORF8的基因检测试剂盒失效。疫苗作用位点会不会出现类似的突变？这个谁都不能预料。
而且就算新冠很稳定，不会突变，这种依靠感染人群获得herd immunity的策略真的有效吗？我举几个例子：
天花病毒，飞沫传染，传染效率可能持平或高于新冠，经典型30% 死亡率，是不是很像加强型新冠？然而人家是DNA病毒，稳定得一批，而且非常肯定一次感染终身免疫，那人类有对天花构成群体免疫效应嘛？从拉美西斯二世肆虐到20世纪，最后还不是要靠猪队友牛痘打赢这场战争。
天花还是吓人，那我们来看脊髓灰质炎，飞沫/粪口传播，90%以上患者都是轻症，一次感染终身免疫，是不是很像新冠，甚至比新冠还垃圾？那构成群体免疫效应嘛？
脊髓灰质炎都嫌太厉害了，再来看麻风，麻风通过接触传播，98%的人类对它天生有免疫力，是不是已经实现了群体免疫？但这个病依旧肆虐了几千年。
通过染病获得群体免疫的方法去阻碍病毒传播就是个很……脑瘫的策略，人类史上没有成功过。我知道有人说群体免疫这个政策都是fake news，从没有存在过。对，现在这个政策已经被扔进垃圾桶了，但不代表英国政府从没打算推行这个措施，除了建议和Sir Patrick Wallance老哥激情对线之外，还要证明之前#HerdImmunityIsMurder#这个东西冲上Twitter热搜是Fake News，以及一大堆科学家上书反对都是在打空气。还有人说英国政府并不是真的要让60%英国人感染，只是预测最终的结果会有60%的人感染。不好意思，群体免疫就必须有60%的人感染，不然就没用，更别说这个数字还低估了，上面那个视频里人家问的是“need to contract with virus”。要知道群体免疫理论是强制疫苗的支持依据，你觉得不强制感染有用嘛。
所以目前看起来，对于已经爆发大规模感染的国家，比较好的措施可能还真如WHO所说，效仿一下中国。虽然这届WHO明显拿着人民币表示真香（最近看起来还收了日圆，有钱就是爹娘），但这条建议还是值得参考的。而且动作一定要快。虽然减缓和压制都是赌博，不过和减缓这种直接送筹码给庄家的操作相比，还是压制这种all-in还有点希望。
下面增加一些问答环节：
Q：中国到底有没有为世界其他国家争取时间？
A：只要眼睛不是瞎的都看到了，欧美大爆发和中国大爆发之间差了一个多月，你以为这一个多月是变魔法变出来的？
Q：如果中国在1月12号到1月18号没有隐瞒病例，能否阻挡全球大爆发？
A：不能。这段时间主要减少的是对中国国内的杀伤，湖北的病例最高下降可以达到70%；但是对病毒的认识是渐进的，认识到病毒能通过无症状患者传播都是很后期的事情。根据目前的基因突变溯源看起来，除非未卜先知在1月15号甚至更早之前就对整个湖北省采取彻底封锁，不然无法阻断病毒流散到国外。说这么多，我觉得有后悔药吃的话还是把最早吃野味的那个老哥一枪毙了比较省事。
Q：赵立坚声称是美国人把病毒带到武汉来的，你怎么看？
A：你可以把他看作一个鹰派“脑瘫”，他这番话不是要说给那些一看就知道他是脑瘫的人听的，本来共产党的形象就烂，再烂一点好像也没有什么笋丝（迫真）；自然会有和他智力水平相对的人去相信这些事情，毕竟这种东西不能证实也不能证伪。既然特大统领都能不要脸到这种程度，我想一个外交部发言人这样脑瘫法挺有意思的，建议中美两国各派脑瘫精彩battle。
Q：中国的做法在外国会适用吗？
A：很难说，一来中国采取封城行动的时间早（是不是很扯蛋，1月23号武汉只有几百例，但是筛检数肯定严重不足，而且还有瞒报的问题，看上去是体制问题没跑了，结果现在其他国家在筛检上搞不好做得不如中国）；二来中国80%以上病例集中于湖北省，所以只要在湖北强力封锁就有事半功倍的效果，但现在很多国家是散点爆发，压制难度更大；三来就是力度问题。
Q：你对香港科技大学学生会的有关肺炎的声明（哈哈这问题我承认我是故意的）？
A：之前在2019中国神经科学年会上有一个科大的教授已经透露，想把他的斑马鱼实验室由科大搬去广州暨大。所以我能怎么说，建议加大力度。
最后希望有能力者认真阅读Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China这篇文章，看看里面字字泣血的结论，不要在那里瞎搞莫名其妙的政策。